一些实验证据表明，阿尔茨海默病(AD)患者和转基因AD小鼠模型的神经元会表现出过度兴奋，且可导致非惊厥性癫痫放电。这种异常的电活动是由突触功能障碍引起的，与认知功能下降的主要病理生理相关。然而，这种过度兴奋的潜在机制仍然不完全清楚。

      为了研究这种过度兴奋的机理，本文作者使用携带AD相关突变（早老素-1（PS-1）或淀粉样前体蛋白（APP）的等基因样本，对hiPSC衍生的大脑皮层神经元和的类脑器官使用电生理和免疫荧光进行研究。检测结果显示，病人来源神经元表现出非典型神经元形态变化，其离子通道生理学特性和突触功能也有所改变。

      在评估电生理学特性时，作者使用了三种突变细胞（PS1 △E9、PS1^M146V和APP^swe）。与各自的等基因对照相比，他们发现AD-hiPSC衍生的培养细胞和3D类脑器官轴突长度的减少是导致神经元兴奋性增加的原因之一。同时，在膜片钳实验中也发现神经元钠电流密度增加，兴奋性突触活性增加，抑制性突触活性降低。

      为了进一步研究神经网络整体放电是否发生变化，作者使用基因型分别为WT/WT、M146V/WT和APP^swe/WT的hiPSC，培养8周得到成熟离散皮层阶段的3D类脑器官。检测结果表明，类器官表现出稳定的超兴奋性特征。Maestro MEA检测其电生理功能如下图：

基因型依次为WT/WT、M146V/WT和APP^swe/WT的3D类脑器官，培养六周后转移至Cytoview 12孔板，继续培养2周上机记录。

Maestro MEA检测结果：A/B/C) 依次为上述三组样本网络放电光栅图，D) 将MEA数据进行统计分析，单独观察平均放电频率这个参数。结果显示突变组放电率远高于对照组，存在超兴奋性。

 

 

      虽然没有体外系统可以模拟AD等复杂神经退行性疾病的方方面面，但本文作者的研究表明，使用AD患者hiPSC-神经元模型进行研究可能被证明是有效的。首先，AD-hiPSCs使我们能够在培养细胞和3D类脑器官中研究人脑环境中AD神经元的放电特性，并将它们与已知的AD转基因小鼠模型和人类AD大脑中的表型研究进行比较。其次，鉴于在hiPSC-神经元系统中观察到了与活体模型相似的放电表型，这种还原论的方法使我们能够开始阐明AD大脑中异常电活动的潜在机制。

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