背景阅读
在过去30年里，已发生过数次抗组胺、抗生素和精神病类药物由于安全性问题退出市场的案例。原因在于这些药物会引起QT间期延长，进而增加了由尖端扭转型室性心动过速（TdP）导致的致命性心律不齐的风险。而这类毒性作用的主要药理学靶点是心脏中的人ether-a-go-go相关基因（hERG）钾离子通道。有鉴于此，现在所有新药在上市前都需通过专业的临床前安全评价，以确定它不会阻断hERG钾离子通道及造成复极延长。
羟氯喹、氯喹和阿奇霉素是治疗COVID-19的三种热门药物。先前研究表明，这些药物均具有致心率不齐的风险。来自澳大利亚Victor Chang心脏研究所(VCCRI)的Adam Hill教授的课题组利用高通量电生理学和计算机模拟等方法对上述药物进行了临床前心脏安全性评价，分析了源自不同个体hiPSC-CM的复极变化，以评估病理生理学因素（如电解质失衡）和遗传背景对hERG通道阻断效力、复极延长和致心律不齐风险的影响。结果表明，由患者自身疾病引起的包括体温升高、酸中毒和电解质失衡在内的代谢变化（如在COVID-19患者中常见的发热、低钾血症及高镁血症等）会影响药物对hERG通道的阻断效力及心脏的复极，从而增加了患者的心律不齐风险。这些成果最终发表在了British Journal of Pharmacology（IF:8.739）上。
MEA实验
1. 实验设计
样本：
从斯坦福心血管研究所生物库获得的hiPSC细胞系(8C1、15C1和142C1，均来自15-50岁的捐赠者)，诱导分化后得到hiPSC-CM。
种板：
将hiPSC-CM（80000个/孔）直接种到基质涂层包被的配套48孔微电极阵列板内。
记录和分析：
使用Axion公司的Maestro MEA系统和AxIS v2.5.1.10 软件记录单层hiPSC-CM的胞外场电位。并使用CiPA analysis tool 分析单独添加羟氯喹（10 µM，标准浓度）和联合添加阿奇霉素（5 µM，标准浓度）两组样本的场电位时程变化。
2. 实验数据及分析
图 3 - 羟氯喹和阿奇霉素对hiPSC-CM复极的影响
单独添加羟氯喹 (A) 或联合添加阿奇霉素 (B) 的 hiPSC-CM代表性场电位波形图：(i) 基线；（ii）药物急性作用期（加药后第2小时）；（iii) 药物长时程作用期-加药后第24小时和（iv）第 48小时；（v）所有时间点的叠加波形图。（C）代表所测三个细胞系的场电位时程 (FPD) 延长变化百分比的汇总数据，其中每个点的数据为单个细胞系技术重复的平均值。 （D）血钾浓度变化对复极延长的影响。
图3C显示，单独添加羟氯喹或联合添加阿奇霉素对hiPSC-CM复极延长程度的影响没有显著性差异，但是存在明显的时间依赖性效应。表明这两组药物对hiPSC-CM的复极延长作用会随着时间的推移而累积。
接下来，作者分析了血钾变化对羟氯喹延长复极的影响(图3D)。相较于正常血钾状态(5.4 mM K+, 3.3 ± 0.5 % prolongation (SEM; n=17))而言，羟氯喹在低血钾状态下（3 mM K+，7.7 ± 1.1 % prolongation (SEM; n=16)）可引起显著的复极延长。这与本研究中膜片钳的检测结果一致：即低钾血症能够增加羟氯喹对hERG通道的阻断效力。
结论
作者在单独添加羟氯喹和联合添加阿奇霉素的条件下，分析了药物对源自不同个体的hiPSC-CM样本复极的时间依赖性的影响。数据显示，随着加药时间的推移可以观察到两组药物对hiPSC-CM显著的复极延长作用（图3C）。除此之外，羟氯喹在低血钾状态下可引起更为显著的复极延长。这与本研究中hERG通道的阻断效力评价结果一致。
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